出願番号：2006-549013 ／ 特開番号：再表2006/068155 ／ 登録番号：5044782

【課題】アルツハイマー病、老年痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン病などの神経変性疾患は、病因は異なるがいずれも神経回路網の破綻により、記憶・認知に障害を呈する症候を指す。これら有効な治療法の無い疾患に対し、既に神経回路網の障害が進行している状態からでも、神経機能を正常に近づけることのできる治療が求められており、この治療に用いる漢方処方を開発する。

【解決手段】培養神経細胞において、軸索と樹状突起の萎縮、前シナプス数と後シナプス数の減少を呈する状態を作製した。この状態の神経細胞に処置することで、神経細胞の神経突起とシナプスを正常状態に戻すことのできる漢方処方を探索し、三七人参および／または人参、黄耆、菖蒲、茯苓の抽出物からなる漢方処方が神経回路網再構築剤として有用であることを見出した。

出願番号：2006-177718 ／ 特開番号：2008-005731 ／ 登録番号：4997498

【課題】本発明は、ヒト注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）との関連性の高い新規なモデル動物を提供する。

【解決手段】ＰＩ３Ｋのサブユニットｐ８５αの機能を欠損させた動物に被験物質を投与し、その行動パターンを神経科学的な観点で解析することで、注意欠陥多動性障害の予防および／または治療剤として有用な物質をスクリーニングすることができる。従って、ＰＩ３Ｋのサブユニットｐ８５αの機能を欠損させた動物は、注意欠陥多動性障害の動物モデルとして有用である。

出願番号：2004-370299 ／ 特開番号：2006-176428 ／ 登録番号：4923233

【課題】アルツハイマー病、老年痴呆、脳血管性痴呆、パーキンソン病などの神経変性疾患は、病因は異なるがいずれも神経回路網の破綻により、記憶・認知に障害を呈する症候を指す。これら有効な治療法の無い疾患に対し、既に神経回路網の障害が進行している状態からでも、神経機能を正常に近づけることのできる治療が求められており、この治療に用いる薬物を開発を目的とする。

【解決手段】培養神経細胞において、軸索と樹状突起の萎縮、前シナプス数と後シナプス数の減少を呈する状態を作製した。この状態の神経細胞に処置することで、神経細胞の神経突起とシナプスを正常状態に戻すことのできる薬物を、伝統薬物中の成分から探索し、ウィタノシド類とその代謝物であるソミノンを同定した。さらにウィタノシド（withanoside）の代謝物および／またはアストラガロシド（astragaloside）代謝物は神経回路網再構築剤として有用であることを見出した。

出願番号：2019-549111 ／ 特開番号：WO2019/077810 ／ 登録番号：

【課題】筋細胞の増殖等に有用な剤又は組成物を提供する。剤又は組成物を、アクテオシド、エキナコシド及びこれらの塩から選択された少なくとも1種の成分（A)やペリオスチン及びPKM2から選択された少なくとも1種の成分（B)で構成する。

【解決手段】

(1)A systematic strategy for discovering a therapeutic drug for Alzheimer’s disease and its target molecule

Frontiers in Pharmacology (2017) 8, 340.

(2)A Novel Rac1-GSPT1 Signaling Pathway Controls Astrogliosis Following Central Nervous System Injury

J. Biol. Chem. (2017) 292(4):1240-1250

(3)Effects of Oleanane-Type Triterpene Saponins from the Leaves of Eleutherococcus senticosus in an Axonal Outgrowth Assay

J Nat Prod. (2016) 79(7):1834-1841

(4)Extracellular vimentin is a novel axonal growth facilitator for functional recovery in spinal cordinjured mice

Scientific Reports (2016) 6:28293

(5)The extract of roots of Sophora flavescens enhances the recovery of motor function by axonal growth in mice with a spinal cord injury

Frontiers in Pharmacology (2016) 6:326.

(1)慢性期脊髄損傷の薬物治療；骨格筋萎縮と軸索断裂を改善する生薬医薬品の開発研究

(2)伝統薬物をベースとした創薬―新しいパラダイムの創生―

本研究では、慢性期脊髄損傷に対する画期的治療薬の開発と、その分子メカニズムの解明を目的とする。ポイントは、機能回復が困難な複数の理由をそれぞれ解決する薬物を合わせたカクテル療法を目指す点にある。本年度は以下の成果を得た。　a)マイクログリアからの軸索伸展因子放出を活性化する薬物: 生後2日後のマウス大脳皮質から初代培養マイクログリアを単離培養し80種類の生薬エキスを処置し、conditioned mediumを取った。それらを別途初代培養した大脳皮質神経細胞に処置した。連翹水エキスを処置したマイクログリアconditioned mediumに、強い軸索伸展活性があることを見出した。b)運動ニューロンと骨格筋組織のシナプス結合を促進する薬物: マウス胎児後肢から骨格筋細胞を初代培養し、125種類の生薬エキスを処置し、conditioned mediumを取った。それらをマウス大脳皮質神経細胞に処置し軸索伸展活性を検討したところ、肉じゅう蓉水エキスに、骨格筋細胞からの軸索伸展因子放出活性があることを突き止め、放出される軸索伸展因子Ｘ（非公開）を同定し、それが脊髄の運動ニューロンに対しても軸索伸展作用を示すことを確認した。また、脊髄損傷マウス受傷後慢性期に入ってから、後肢に肉じゅう蓉水エキスを注射すると、運動機能が改善することを見出した。肉じゅう蓉水エキス中の活性成分Ｙ（非公開）も見出した。c)CSPG上でも皮質脊髄路や介在ニューロンの軸索伸展を促す薬物: 昨年度の取組みで、軸索伸展阻害分子のCSPGをコーティングした培養皿上でも軸索伸展活性を有する生薬として苦参を見出し、その中の活性化合物としてmatrineを同定した。今年度は、matrineのシグナリングを明らかにする目的でmatrineの結合タンパク質を探索し同定に成功した（非公開）。

(3)慢性期脊髄損傷の回復を目指す研究－多能的新規化合物デノソミンの作用機序－

脊髄損傷マウスに新規化合物デノソミンを経口投与すると運動機能が改善し損傷部位の軸索密度が回復することを見出しその作用機序を解析した。デノソミン処置により損傷部位にアストロサイトが増加し、アストロサイトからvimentinが分泌されること、細胞外から働きかけるvimentinの作用として軸索伸展の促進があることを初めて明らかにした。さらに、vimentinがのシグナリングを解析した結果、神経細胞上のIGF1受容体を直接活性化して軸索伸展を促進させる機序を初めて見出した。

(4)新規の抗痴呆薬となるwithanoside類を用いたシナプス形成機序の解明

Amyloidβ(25-35)を脳室内投与したAlzheimerモデルマウスにwithanoside IVを経口投与すると、空間記憶障害の顕著な改善が認められた。また、amyloidβ(25-35)投与による脳内の軸索、樹状突起、シナプスの密度の減少が、withanoside IV投与群では正常群レベルにまで改善された。また、Withanoside IVを正常マウスに経口投与すると、物体認識記憶が有意に向上した。脊髄損傷に対するwithanoside IVの効果としては、損傷1時間後よりwithanoside IVを経口投与したところ、後肢運動機能が有意に改善した。またwithanoside IV投与群では、損傷部位に軸索が伸展し、脱落した中枢性ミエリンの代わりに末梢性ミエリンが増加していた。加えて、astrocyteが損傷中心部位に浸潤するように移動し、それによって凝集されたかのようにmicrogliaの集積部位が縮小した。また、軸索とミエリンの相互作用に関わる軸索上の分子であるneuregulin-Iが損傷中心部で減少したが、withanoside IV投与群では有意に増加した。
Withanoside lV経口投与後のマウスの血清中の代謝物を分析したところ、経口投与後すみやかにC3位の糖鎖が加水分解されたsominoneへと代謝されることが示された。Sominoneには神経突起伸展、シナプス形成作用があることが判り、経口投与したwithanoside IVの活性本体がsominoneであることが示唆された。
Tyrosineリン酸化受容体抗体アレイを用いた解析を行った結果、sominoneで刺激により神経細胞およびmicroglia上のRETと、神経細胞上のACK1が速やかにリン酸化されることと、両分子ともにsominoneによる樹状突起伸展活性に関与している結果が得られた。これまで記憶改善作用との関連ではRETやACK1はあまり着目されてこなかった。本成果により、神経回路網再構築による記憶改善作用の鍵分子としてRET、ACK1の役割が明らかになる可能性が示された。